Fenazin Türevi Bileşikler İçin Moleküler Docking Çalışması: Kolinesterazlar ve Alzheimer Hastalığı

Abstract

Giriş: Alzheimer hastalığı (AH), günümüzde kesin tedavisi bulunmayan, ilerleyici nörodejeneratif bir bozukluktur. Kolinerjik hipoteze göre, asetilkolin (ACh) düzeylerinin azalması hastalığın bilişsel belirtilerine katkıda bulunur. Bu nedenle AChE ve BChE enzimlerinin inhibisyonu, yeni nesil ilaç tasarımlarında önemli bir stratejidir. Bu çalışmada, fenazin türevi dört boyanın (Safranin O, Phenosafranine, Pyocyanine ve Janus Green B) AChE ve BChE enzimleri üzerindeki inhibitör potansiyelleri moleküler yerleştirme (docking) yöntemiyle değerlendirilmiştir. Materyal ve Metodlar: Ligand yapıları PubChem veri tabanından temin edilerek Avogadro yazılımı ile MMFF94 kuvvet alanı kullanılarak enerji minimizasyonu yapılmıştır. Hedef proteinler olan insan AChE (PDB: 4M0E) ve BChE (PDB: 6QAA) yapıları RCSB Protein Data Bank’tan elde edilmiş, ön işlemden geçirilerek docking analizlerine hazır hale getirilmiştir. Moleküler yerleştirme analizleri AutoDock Vina (v1.2.5) ile gerçekleştirilmiştir. Elde edilen kompleksler Discovery Studio ile analiz edilerek bağlanma enerjileri ve etkileşim tipleri değerlendirilmiştir. Bulgular: Janus Green B, AChE için en yüksek bağlanma skorunu (–9.2 kcal/mol) göstermiştir. BChE için ise en güçlü bağlanma Safranin O (–9.1 kcal/mol) ile elde edilmiştir. Phenosafranine’nin BChE ile etkileşimi (–8.9 kcal/mol) de dikkat çekicidir. Moleküler etkileşim analizleri; AChE için TRP286, TYR341 ve TYR124 gibi aromatik kalıntıların; BChE için TRP82, PHE329 ve HIS438 gibi kalıntıların ligand bağlanmasında merkezi rol oynadığını göstermiştir. Tüm ligandlar enzimlerin aktif bölgelerinde hidrojen bağları, ?-alkil ve elektrostatik etkileşimler sergilemiştir. Çalışmanın bulguları, fenazin türevli boyaların, özellikle Janus Green B ve Phenosafranine’in, AChE ve BChE enzimlerine karşı güçlü bağlanma gösterdiğini ortaya koymaktadır. Bu moleküller, Alzheimer hastalığına karşı geliştirilecek yeni inhibitör adayları arasında değerlendirilebilir. Bulgular in silico verilere dayanmakla birlikte, biyolojik geçerlilik için ileri in vitro ve in vivo çalışmalarla desteklenmelidir.