Klasik Tuberoskleroz Bulguları Olmaksızın Hafif Seyirli Bir Aile: TSC2: c.3061G>A (p.Glu1021Lys) Missense Varyantının Fenotipik Etkisi

Abstract

Giriş: Tüberoskleroz (TSC), TSC1 veya TSC2 genlerindeki patojenik varyantlara bağlı olarak ortaya çıkan ve belirgin fenotipik çeşitlilik gösteren bir nörokutanöz sendromdur. TSC2 varyantları genellikle daha ağır klinik bulgularla ilişkili olmakla birlikte, bazı missense değişiklikler hafif seyirli ve sınırlı bulgulara yol açabilmektedir. Bu çalışmada, TSC2 (NM_000548.5): c.3061G>A, p.(Glu1021Lys) heterozigot değişikliğinin üç bireyde saptandığı bir ailedeki hafif, atipik ve değişken fenotipi sunmayı amaçladık. Olgu Sunumu: Hastamız ve aile bireylerinde klinik değerlendirme, nörogörüntüleme (Beyin MRG) ve genetik testler uygulandı. Tespit edilen varyantın anne ve bir kız kardeşte de segregasyon çalışması yapıldı. Bulgular, literatürde tanımlanan hafif seyirli TSC2 missense varyantlarıyla karşılaştırıldı. Hastamızda nörogelişimsel gecikme, tedaviye dirençli epilepsi, hipopigmente maküller ve EEG anormallikleri mevcuttu. Yapılan tüm ekzom dizileme çalışmasında TSC2 (NM_000548.5):c.3061G>A (p.Glu1021Lys) varyantı hastamızda heterozigot olarak tespit edildi. Aynı varyantın hipopigmente makülleri bulunan annede ve bir kardeşte; ayrıca gelişme geriliği, tedaviye dirençli epileptik nöbetleri ve beyin MRG’de subkortikal heterotopi olan bir erkek kardeşte de heterozigot olduğu Sanger dizileme ile gösterildi. Sağlıklı kardeşte ise varyant saptanmadı. Aile üyelerinin hiçbirinde kortikal tuber, subependimal nodül (SEN) veya subependimal dev hücreli astrositom (SEGA) bulgusu saptanmadı. Ayrıca renal tutulum (anjiyomiyolipom) ve kardiyak rabdomyom gibi TSC’nin tipik majör bulguları da gözlenmedi. Fenotip dağılımı cilt bulgularının baskın olduğu, nörolojik tutulumun hafif olduğu ve görüntüleme bulgularının minimal olduğu bir patern gösterdi. Sonuç: Bu ailede gözlenen fenotip, TSC2 c.3061G>A (p.Glu1021Lys) varyantının hafif seyirli bir TSC2 missense fenotipi ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Aile içinde belirgin intrafamilial heterojenite bulunmakla beraber, SEN ve SEGA gibi yapısal beyin lezyonlarının yokluğu, renal ve kardiyak bulguların olmaması ve cilt bulgularının baskınlığı literatürde tanımlanan hafif TSC2 varyant paternleriyle uyumludur. Bu bulgular, taşıyıcılarda klinik izlemin önemini ve hafif TSC2 fenotiplerinin tanısal açıdan gözden kaçabileceğini vurgulamaktadır.